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Nature:诺贝尔奖得主夫妇的巅峰之路

发布时间:2014-10-13

2014年的诺贝尔生理学/医学奖颁给了John O'Keefe、 May-Britt Moser和Edvard Moser,Moser夫妇也成为了诺贝尔奖史上第五对获奖伉俪。

Edvard和May-Britt Moser已经合作了30年(结婚28年),但他们对大脑的热情丝毫没有减退。早餐、实验室晨会、晚餐他们都在反复探讨人类的大脑。2005年,Moser夫妇在大鼠脑部发现了网格细胞(grid cell),并因此一举成名。网格细胞也存在于人类的大脑中,动物通过这些GPS一样的细胞了解自己所处的位置。我们回忆一件事的时候,往往会联想到事件的发生地,研究网格细胞可以解释这一现象,为人们揭示记忆的形成机制。

Moser夫妇在北欧一个偏远的角落进行着自己的研究,他们的实验室离北极圈只有350km。他们一起工作,一起发表文章,一起获奖。如今,Moser夫妇所在之处已经成为了一个巨大的磁石,吸引着神经科学领域的杰出人才们。与Moser夫妇一同获得本届诺贝尔生理学/医学奖的是他们的前导师,伦敦大学学院的神经学家John O’Keefe。

二十一世纪最有挑战性的前沿领域,是理解大脑的计算机制。计算机使用Java等编程语言,而大脑也有着自己的操作语言——神经元的激发模式以及大脑回路的节律性电活动。外部环境(声音、光、气味和空间位置)通过这样的编码,翻译成大脑能够理解的语言,允许大脑进行计算。而Moser夫妇的网格细胞研究,首次破解了这样的编码。现在人们面临的挑战是,如何找出大脑的其他编码。

“May-Britt和Edvard的研究处在认知-神经科学领域的核心,” 法兰西学院的Stanislas Dehaene说。“他们尝试解读认知的神经学编码,将生物学与计算机科学乃至哲学统一起来。”

惺惺相惜

Moser夫妇都来自于非学术家庭,在挪威不同的小岛上长大,而且上了同一所学校。不过,他们直到1983年才在Oslo大学彼此结识,那时他们刚刚意识到自己的真正感兴趣的是神经科学和大脑。爱情很快便在二人之间萌生。

Moser夫妇拜访了Oslo大学的电生理学家Per Andersen,希望在他那里完成毕业论文。Andersen当时正在研究海马体中的神经元活性,而Moser夫妇希望将这些细胞的活动与动物的行为关联起来。Andersen和当时大多数神经科学家们一样,对跨越大脑的“黑盒子”并没有足够的信心。但Moser夫妇的坚持使他最终让步,并交给他们一个相当简单的项目:切除多少海马体会使大鼠不再记得新环境?

两位年轻人很快便获得了有意义的发现。当时,人们一直以为海马体是均匀的。但Moser夫妇发现,海马体的一边对于空间记忆更为重要。他们从中意识到,精细的大脑解剖对于理解其功能至关重要。这也为他们日后的成功奠定了重要的基础。

1984年,这两个前途无量的本科生在乞力马扎罗山订婚,山顶上刺骨的寒风促使他们很快交换了戒指(为了快速戴上手套)。Moser夫妇当时就计划好了未来的生活,早点生孩子,在国外读博后,然后一起建立自己的实验室。这些计划很快就一一实现,在博士毕业以前他们就同时获得了到O’Keefe实验室读博后的机会。

二十世纪七十年代,O'Keefe在大鼠海马体中发现了被称为“位置细胞”的神经元。只有当大鼠处于特定位置时(靠近训练轮或者在门前),这些细胞才激发。之后,其他定位相关的神经元也陆续被发现,比如当头转向特定方向或者看到边界时激发的神经元。这一研究领域很快便炙手可热。

然而1966年,Moser夫妇才做了几个月博后,就意外得到了挪威科技大学两份副教授职位的邀请。这份邀请意味着,他们要在远离主要研究中心的地方独自打拼。“但同一地点同一研究领域的两份职位实在是让人很难拒绝,”Edvard说。于是他们拖家带口的回到了家乡。

在Trondheim的日子起先并不轻松,Moser夫妇需要在小地下室里从头建立实验室和动物设施。不过几年之内,他们就获得了挪威的大笔资助,一切也就顺利起来。

网格细胞的发现

Moser夫妇在Trondheim的第一个目标,是更好的描述位置细胞信号的来源。尽管这些细胞就位于海马体中,但也可能有其他地方的细胞引导位置细胞激发。

他们采用了研究位置细胞的标准实验技术,直接给大鼠海马体植入电极,并让大鼠在大盒子里自由跑动,同时记录电活性。这些电极非常灵敏,足以捕捉单个神经元的活性,它们得到的数据可以在电脑里进行分析。为了确保大鼠的跑动覆盖整个区域,研究人员给在其中洒满了巧克力。(May-Britt在生活中也是个巧克力爱好者)

随后,Moser夫妇通过化学方法令海马体及其附近的各区域失活,然后测试定位细胞是否能正常激发。他们由此发现了从内嗅皮层流向定位细胞的信息。在此之前没人注意过内嗅皮层,这主要是因为这个结构极难触及,很容易造成动物死亡。Moser夫妇咨询了神经解剖学专家,找到了插入电极的理想位置,并开始研究内嗅皮层的神经元。

研究人员发现,当大鼠移动到盒子特定位点的时候,内嗅皮层的一些神经元被激发。这一点与海马体的定位细胞相同,不同的是这些神经元在其他位点也能激发。Moser夫妇注意到,这些位点形成了某种模式。

当他们扩大了大鼠跑动的盒子之后,上述模式更清晰地显现了出来:像蜂巢一般近乎完美的六边形网格。这样的简单性和规律性,令他们不敢相信自己的眼睛。在排除了一切其他可能之后,Moser夫妇开始逐渐解读大脑的这种作用机制。

研究显示,六边形路线绝对是大鼠脑部建立的,当大鼠经过六边形上的点,相应神经元就激发。这种空间表现形式正是人们长期探寻的大脑编码体系,这一发现发表在2005年的Nature杂志上。

惊人的模式

很快Moser夫妇开始对网格细胞进行各种测试。他们发现,这些细胞的激发模式在黑暗中依然稳定,而且不依赖于动物的速度或方向。环境改变(比如墙壁颜色的变化)会影响定位细胞的激发率,但网格细胞却不受影响。Moser夫妇还发现,内嗅皮层的不同细胞能生成多种不同类型的网格,这些大大小小的网格交叠起来就像马蜂窝一样。而且网格细胞在大脑中的排列符合精确的数学规则。

自古希腊以来人们就一直在探寻大脑、记忆和位置之间的关系,而Moser夫妇的研究将它们关联了起来。古希腊时期的哲学家通过空间来帮助自己记忆大段的演讲稿,他们在脑海中选取一个建筑或街道的布局,将演讲稿的不同部分放在这些地标上。他们在长篇大论的同时回忆上述场景,每一个地标就能激活相应的演讲稿片段。二十世纪人们仍然着迷于记忆与位置的神秘关系,行为学家们曾推测动物脑海深处携带着一个抽象的空间地图。网格细胞的发现,最终证明了这一切。

网格细胞也震惊了那些理论学家们,因为对于有限数量的网格细胞来说,六边形是达到最高空间分辨力的最优模式。这样简单明了的模式让不少人相信,人类能够最终理解整个大脑所用的计算原则。

并不是所有夫妻都能够如此和谐地一同工作。Moser夫妇认为自己的默契很大程度上要得益于耐心和共同的兴趣,不论是在科研还是在生活上。他们二人都酷爱户外运动,May-Britt每隔一天就要去附近跑步,而Edvard每周末都去远足。他们都痴迷于火山,共同登上了许多壮丽的山峰。

在工作上,Moser夫妇有明确的分工。Edvard主要负责计算机和理论方面,而May-Britt着重管理实验室和进行实验。“我们有不同的强项,结合起来就能得到更好的结果,”Edvard说。一般Moser夫妇只有一人去参加会议,另一人留在实验室。“所以说我们也并不是整天形影不离,”Edvard说。

网格细胞还有许多值得研究的地方。科学家们还不清楚内嗅皮层的神经网络是如何生成网格的,也不了解网格细胞、位置细胞和其他定位细胞是相互协作为动物导航的。现在,Moser夫妇正走在探索这些问题的路上。

在神经编码的抽象世界以外,网格细胞还有另一个重要的意义,即帮助人们理解记忆和失忆。内嗅皮层是阿尔茨海默症影响的第一个脑部结构,而迷路或感到迷失也是这种疾病的早期症状。Moser夫妇推测,内嗅皮层的细胞可能与阿尔茨海默症有特殊的关系,他们希望其它科学家能够着手揭开这个谜题。

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