2017年诺贝尔生理学奖授予了三名美国科学家，以表彰他们“发现控制生理节律的分子机制”，阐释了“生物钟”的运行机制。山东大学药学院药理学教授张庆柱撰文深度解读2017年诺贝尔生理学或医学奖及其应用，指出生物钟的精准是跟人体内melatonin(褪黑素)多少相关，中老年人应适当服用脑白金补充melatonin，能提高睡眠质量，改善整个身体机能，提高生活质量，延缓衰老的进程。

以下为山东大学药学院药理学教授张庆柱解读2017年诺贝尔生理学或医学奖全文：

瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩当地时间10月2日11时35分公布，2017年诺贝尔生理学或医学奖(The Nobel Prize in Physiology or Medicine)授予三名美国科学家杰弗里·霍尔(Jeffrey C. Hall)、迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)和迈克尔·扬(Michael W. Young)(图1)，以表彰他们“发现控制生理节律的分子机制”。

图1 左起分别为Michael W. Young、Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash。

评奖委员会说，人们过去知道包括人类在内的许多生物都有内在的生物钟，但是对生物钟的工作原理长期不清楚，这一直是科学家探索的课题。今年获奖者在研究生物钟运行分子机制方面的成就，解释了许多动植物和人类是如何让生物节律适应随地球自转而来的昼夜变换的。

一、何为生物钟?

我们说的生物节律或生理节律，即昼夜节律(circadian rhythm)，是指每天24小时光/暗周期对有机体生命活动的影响。在长期的生物进化过程中，从原核生物(蓝绿藻到真菌)、植物、无脊椎动物、脊椎动物，到最高级的人类，都能够运用光照周期的信息(昼夜变化和日夜长短变化)，预示即将来临的季节变化，调节各种生理功能，从而适应自然环境的周期性变化。也就是说，地球生命普遍拥有一套内置的时钟，即生物钟(biological clock)，是生物体内周而复始的节律，以24小时为周期调节生理活动，以适应我们这颗行星的自转和昼夜变化。例如，含羞草叶子在黑暗中仍按昼夜规律开闭(图2)，向日葵在太阳尚未升起时已经朝向东方，人在亮如白昼的办公室里待到半夜照样犯困——生物的自然节律并不依赖于外界条件刺激，而是由某种内在机制掌控。钟表的核心元件是振荡器，比如钟摆、机械振子或石英电路，它们产生稳定的周期性振动。

图2 一个内源性生物钟

含羞草植物的叶片在白天朝向太阳展开，但在黄昏时合拢(图片上半部分)。把含羞草放在持续黑暗的地方(图片下半部分)，叶片仍然保持着它们平时的昼夜节律，即使没有光线变化也是如此。

人类的各项生理活动有着显著的昼夜节律性变化。在长期的进化过程中，保持了夜间安静睡眠，白天清醒活动的昼夜节律。人体的各种生理活动，如呼吸、循环、消化、内分泌等也呈现相应的昼夜节律性变化。生物钟有重要作用。在一天中的不同时段，人体生物钟可以精准地调节我们的生理机能，包括激素水平、睡眠需求、体温和新陈代谢等(图3)。若外部环境与生物钟节律暂时不匹配，我们就感到不舒服，比如长途飞行之后需要‘倒时差’。还有证据表明，当一个人的生活方式与内在生物钟节律长期不相符时，患上多种疾病的风险会增加：昼夜节律的紊乱，与内分泌代谢疾病，例如肥胖、糖尿病、高血压、高血脂、严重的脑部疾病，例如阿尔茨海默病，乃至肿瘤的发生发展都有关系。因而提升了人们“对良好的睡眠习惯的重视”——不要熬夜。

图3 生物钟让我们的生理能够预测并适应一天的不同阶段。我们的生物钟

可以帮助调节睡眠、进食、激素释放、血压和体温。

二、生物节律如何调节?

那么在生物体内，这个振荡器是什么?生命时钟是怎样“滴答”走动的呢?人们很早就发现生物节律特征可以遗传，随着分子生物学发展，科学界逐渐提出“生物钟基因”的设想。

果蝇的破蛹羽化有着特定节律(图4)，野生品种只在一天的特定时刻出蛹，周期是24小时。1984年，三名美国科学家克隆出了“周期”基因，它可以编码一种在夜间积聚、在白天分解的蛋白质，命名为PER，果蝇体内的PER蛋白质浓度有规律地变动，振荡周期正是24小时。至此，人们找到了生物钟的“振荡器”，看到了它的振荡。1994年发现了第二个生物节律基因“无时”，其编码的蛋白质被称为TIM。后来他们又发现了在这一过程中发挥作用的其他几种相关基因蛋白，涉及到PER蛋白质的降解、“周期”基因的启动等，提出了一个“转录-翻译负反馈环路(transcription-translation feedback loop，TTFL)”：PER蛋白质浓度上升会抑制“周期”基因的活动，阻止基因制造出更多的PER蛋白质，导致浓度回落。这种蛋白质在细胞中的数量变化就引起了细胞生物节律的昼夜变化，从而在分子层面较好地揭示了细胞内生物钟的工作机制(图5a、图5b)。三名美国科学家由此获得2017年诺贝尔生理学或医学奖。

图4 果蝇

图5a period基因反馈调节的简化图示。

图5a显示了24小时昼夜振荡中按顺序发生的一系列事件。当节律基因period活跃时，对应的信使RNA 被生产出来。信使RNA被转移到细胞质中，并作为模板生产PER蛋白。PER蛋白在细胞核中累积，period基因活性受到抑制。这导致了抑制反馈机制，它是昼夜节律的基础。

图5b 一个简化的昼夜节律钟的分子组成。

当TIM蛋白与PER蛋白结合在一起之后，它们就能进入到细胞核中，在那里阻断了period基因的活性，让这个抑制反馈回路得以闭合成环(图5b)。

三、生物钟与褪黑素(melatonin，MT)

视交叉上核 (suprachiasmatic nucleus,SCN) 是哺乳动物(包括人)最重要的“生物钟”，它调节动物与昼夜节律相关的行为活动。科学家发现，通过组织损毁技术捣毁视交叉上核之后，动物的生理和行为昼夜节律就会消失，证明了视交叉上核的必要性;恢复它或者移植别的动物的视交叉上核，该动物的生物节律又可以恢复，证明了视交叉上核对生物节律控制的充分性。SCN 是如何作用的?哺乳动物(包括人)眼睛接受的光照信号变化，通过含有视黑质(melanopsin)的特殊视网膜光受体细胞，将外界环境的光照变化信息传递到大脑生物钟中枢SCN，SCN通过颈上神经节连接松果腺，调节松果腺合成分泌褪黑素的昼夜节律性变化，光照相(light phase)松果体MT合成和分泌减少，暗相(dark phase)MT合成和分泌增加，MT浓度呈现昼夜节律性变化，构成了视交叉上核 (SCN, suprachiasmatic nucleus)通过光照调节松果腺分泌褪黑素的独特机制(图6)。

图6 褪黑素的分泌过程

人体内存在着调节生命活动的生物钟，其最高控制点位于SCN，通过影响松果体MT分泌，使环境周期与生物体内的内源性节律保持一致，故有人把MT称为‘内源性同步子’(zeitgeber)。SCN的生物钟振荡机制来自其中具有自主节律性的神经细胞，在细胞培养中可以记录到这些细胞的不同时相和不同周期长度的自主动作电位，SCN的生物钟就由这些复合的昼夜节律振荡器所组成。一方面，哺乳动物眼内含有视黑质的视网膜神经节细胞感受光照信息，通过视网膜-下丘脑束传导至SCN，具有调整生物钟昼夜振荡节律的作用;另一方面，SCN具有密集的褪黑素受体1(MTR1)和褪黑素受体2(MTR2)，进一步精确地调整生物钟的节律性，使生物体与外界环境的周期性变化同步。在这里，MT被看作是神经内分泌系统的光转换器，把外界环境的刺激经神经传导转变为激素信号，将昼夜变化的信息传递给生物体，以适应环境的变化。

总之，MT节律是一种来自于昼夜生物钟的传出性内分泌信号，MT的节律性分泌可作为能够阅读该信息所有系统的一种昼夜节律介质。MT节律好象一种内分泌密码，用来传达环境光/暗周期中的光信号，构成生物体24小时昼夜和季节性时程的变化。褪黑素的分泌具有生物节律性，除昼夜节律(circadian rhythm)外，还有季节节律(season rhythm)及生命周期节律(衰老钟，aging clock)。另外，褪黑素还是调控其他器官及组织生物节律活动的主要因素，它主要通过受体(MTR1、MTR2、MTR3)发挥作用的(图7)。

图7 褪黑素在体内其他器官及组织受体分布

四、生物钟调节与褪黑素应用

今年诺奖给我们以启示：生物节律决定人的昼出夜归、生老病死，而生物节律由PER基因和TIM基因调节，PER基因和TIM基因由生物钟控制，生物钟的精准是跟人体内褪黑素多少相关。随着年龄的增长，松果体萎缩直至钙化，造成褪黑素分泌节律性减弱或消失，特别是40岁以后，体内自身分泌的褪黑素量明显下降(图8)，导致我们的生物钟越来越不准确，对外部环境变化的适应能力越来越弱，中老年人出现想睡而睡不着的被动熬夜现象，睡眠越来越少，人就会生病变老，而睡眠减少是衰老的重要特征之一，因此，对于中老年人适时适量外源性补充褪黑素(脑白金)，可使体内的褪黑素浓度分布水平和含量维持在年轻状态，可以调整和恢复昼夜节律，提高生物钟的精准度，不仅能加深睡眠提高睡眠质量，更重要的是改善整个身体的机能状态，提高生活质量，延缓衰老的进程。2017年诺贝尔生理学或医学奖为外源性褪黑素(脑白金)合理应用给予了科学依据，是中老年人的一大福音!

图8 褪黑素的分泌随着年龄的增长而不断减少。

本次获奖者迈克尔·扬(Michael W. Young)说：对于人体节律的这些发现，正在解决很多实际问题，也在为个性化医疗提供可能。比如，人体大脑内松果体分泌的褪黑素，可能影响人的昼夜节律，被广泛用于调节时差和改善睡眠;现在，不少手机应用可以记录人的睡眠、运动情况，并由此推断每个人的生物钟，这为某些药物的给药时间提供了参考;同时，在一天中，有些时段癌症细胞生长比较快，那么抑制癌细胞的药物在此时使用，效果可能最为明显;在植物领域，生命节律的调控还可帮助植物获得更高的产量。所有这些值得人类未来期待!

张庆柱 张连龙